責(zé)任編輯:本站編輯 來源:農(nóng)藥工業(yè)網(wǎng) 日期:2012-11-19
二. “相同農(nóng)藥”登記在實(shí)驗(yàn)分析方法方面的壁壘
目前,絕大部分國家都需要實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)告符合“GLP”標(biāo)準(zhǔn),于是國內(nèi)很多登記人員以為只要在GLP實(shí)驗(yàn)室作出的報(bào)告就一定能夠符合當(dāng)?shù)貒业牡怯浺蟆_@種觀點(diǎn)是完全錯(cuò)誤的!
GLP只是一種評審標(biāo)準(zhǔn),并不涉及任何實(shí)驗(yàn)方法細(xì)節(jié)的描述。而分析方法有效性的認(rèn)定,其關(guān)鍵在于使用國際通用的實(shí)驗(yàn)方法來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)報(bào)告的編制工作。
目前在實(shí)驗(yàn)分析方法方面,等同性的認(rèn)定主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:
1. 全分析報(bào)告:
A. 必須使用HPLC,NMR,MS等3套獨(dú)立方法對雜質(zhì)進(jìn)行定性分析;
B. 必須通過標(biāo)樣比對方法對原藥含量和雜質(zhì)含量進(jìn)行定量分析;
C. 所有的定量方法必須進(jìn)行方法有效性驗(yàn)證(method validation)
D. 所有使用到的標(biāo)樣必須由提供者出具符合標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)檢單。
E. 原藥組分加上雜質(zhì)組分的總含量達(dá)到98.5%(這項(xiàng)數(shù)字根據(jù)各國農(nóng)業(yè)主管部門的不同要求有所差異。)
F. 對于特定國家,如巴西,還需要提供實(shí)驗(yàn)樣品的有效性證明。(郵寄樣品的進(jìn)口許可等等。)
2. 毒性實(shí)驗(yàn)報(bào)告:
A. 必須按照OECD guideline進(jìn)行實(shí)驗(yàn)方法的設(shè)計(jì);
B. 實(shí)驗(yàn)樣本和實(shí)驗(yàn)結(jié)果必須有統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算數(shù)據(jù),同時(shí)樣本的偏差不能過大。
國內(nèi)工廠經(jīng)常會出現(xiàn)所謂的“GLP實(shí)驗(yàn)室出具的報(bào)告不能用”的問題,除了樣品的問題之外,根據(jù)上面的描述,問題往往就在于對上述的規(guī)定缺乏了解。
三. “相同農(nóng)藥”登記在化學(xué)組成等同性認(rèn)定方面的壁壘
對于化學(xué)性質(zhì)等同性的認(rèn)定,目前以阿根廷農(nóng)業(yè)部(SENASA)的要求為例做一下說明:
首先是“相關(guān)雜質(zhì)”和“無關(guān)雜質(zhì)”的認(rèn)定問題:
“相關(guān)雜質(zhì)”主要有兩類:
一類是根據(jù)工廠提供的生產(chǎn)流程,其中可能通過反應(yīng)步驟產(chǎn)生的雜質(zhì),或者通過降解反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)(例如甘氨酸法制取草甘膦中產(chǎn)生的Glyphosine);另一類是雖然在生產(chǎn)流程中不可能產(chǎn)生,但是在FAO規(guī)定中明確有含量限量的雜質(zhì)( 比如草甘膦中的NNG,F(xiàn)AO的限量為10ppm)。
“無關(guān)雜質(zhì)”主要是指在生產(chǎn)過程中不是由于反應(yīng)步驟而產(chǎn)生的,而是由于流程中的物理過程從外界引入的雜質(zhì),而且已確定是沒有急性、慢性毒性的雜質(zhì)。比較典型的有水份、NaOH,丙酮不溶物等等。
相關(guān)雜質(zhì)和無關(guān)雜質(zhì)的界定并不是嚴(yán)格的,有時(shí)候無關(guān)雜質(zhì)也會歸于相關(guān)雜質(zhì)中,比如過去登記甲胺磷時(shí),由于反應(yīng)中產(chǎn)生水份,水份于是被多數(shù)國家認(rèn)定為甲胺磷原藥的相關(guān)雜質(zhì)。
目前“相同農(nóng)藥”登記在化學(xué)組成等同性上的壁壘主要就來自于對于“相關(guān)雜質(zhì)”的比對方面上:
以阿根廷和巴西的登記要求為例,如果登記申請人準(zhǔn)備以“相同農(nóng)藥”的模式進(jìn)行農(nóng)藥登記。那么對于“相關(guān)雜質(zhì)”的要求有以下幾項(xiàng):
1. 在新登記的產(chǎn)品原藥的100%組成中,不得出現(xiàn)參照物已登記原藥中未曾出現(xiàn)的雜質(zhì);
2. 如果出現(xiàn)相同的雜質(zhì),則雜質(zhì)的含量必須在參照物原藥雜質(zhì)的150%以內(nèi);
3. 非常關(guān)雜質(zhì)的含量必須在參照物原藥雜質(zhì)的300%以內(nèi)。
在實(shí)際登記操作中由于我們往往無法知道已經(jīng)登記的國外大公司原藥的100%組成,所以在“相同農(nóng)藥”認(rèn)定的過程中遇到很多麻煩。往往出現(xiàn)當(dāng)?shù)剞r(nóng)藥登記評審機(jī)構(gòu)由于申請者的全分析中出現(xiàn)新的雜質(zhì)而要求其補(bǔ)做雜質(zhì)的毒性報(bào)告的例子。一般情況下這將導(dǎo)致登記無法進(jìn)行,同時(shí)全分析報(bào)告失去應(yīng)由的登記支持作用。
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