甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑是目前全球銷售額最大的殺菌劑類別,自從2014年,甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑以37.43億美元的銷售額超越了三唑類殺菌劑后,為全球使用量最大的殺菌劑。近年來,在全球前十五大殺菌劑中,甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑中的嘧菌酯、吡唑醚菌酯和啶氧菌酯始終位列其中。

 

2016年,該類產品占據了全球殺菌劑市場1/5以上的份額,在目前上市的十多個甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑中,前六大產品2016年的銷售總額占據了97.0%以上的份額,為最主要產品。

01

發(fā)現(xiàn)過程

1996年巴斯夫開發(fā)了第1個甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑醚菌酯(kresoxim methyl),隨后1997年捷利康公司(現(xiàn)先正達)開發(fā)嘧菌酯(azoxystrobin)。并迅速占領市場。相較于傳統(tǒng)殺菌劑,氨基甲酸酯類殺菌劑優(yōu)勢明顯：適用作物更多,防治譜更廣,高效,用量低,適合與其他產品復配等；而且大多數(shù)產品擁有作物健康作用,可增綠,延緩衰老,使作物籽粒飽滿,從而實現(xiàn)增產。

 

2000年,一些類似物進入市場,著名的藥劑是諾華公司開發(fā)的肟菌酯(trifloxystrobin)。但不久因諾華與捷利康合并成立先正達,基于反壟斷的需要,肟菌酯被剝離給拜耳。先正達公司授權杜邦公司開發(fā)啶氧菌酯和殺蟲劑氯蟲苯甲酰胺混劑。2002年,巴斯夫公司開發(fā)吡唑醚菌酯(pyraclostrobin),代號BAS。2004年巴斯夫公司又推出醚菌胺(dimoxystrobin),拜耳公司推出氟嘧菌酯(fluoxastrobin),均用于谷物。2007年巴斯夫公司推出的肟醚菌胺(orysastrobin)。住友化學2016年上市的mandestrobin是最近上市的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑。

 

02

作用機理

甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑是基于天然抗生素strobilurin A為先導化合物開發(fā)的新型殺菌劑,是能量生成抑制劑。甲氧基丙烯酸酯衍生(以下簡稱：Strobilurins)類農藥源于對嗜球果傘素和小奧德蘑素等天然產物的研究。這些天然產物具有相同的反式β-甲氧基丙烯酸酯結構。

 

它的作用機理是通過與病原菌細胞線粒體中cytb和C1復合體Oo部位的結合而抑制線粒體的電子傳遞,從而阻斷細胞色素與細胞色素之間的電子傳遞(阻斷的氧化),進而抑制線粒體呼吸作用,使得線粒體無法并供給細胞正常代謝所需能量(ATP)。由于缺少能量供應,病菌孢子的萌發(fā)、菌絲的生長以及芽孢的形成都會受到抑制,最終導致病菌細胞死亡從而達到殺滅病菌的目的。研究表明,甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑Q0位點的結合是可逆的。

 

甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑具有廣譜性及較高的殺菌活性,對14一脫甲基化酶抑制劑、苯基酰胺類、二甲酰亞胺類和苯并咪唑類產生抗性的菌株有效,并對環(huán)境安全。

03

對環(huán)境的影響

甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑對作物的選擇性是來自作物體內酶的脫酯化作用,由于酶的脫酯化使其毒力喪失 。因此,藥劑不會到達動、植物的線粒體,不會影響植物、昆蟲、哺乳動物的電子傳遞,故對動植物安全。另外這類殺菌劑的毒性也很低,沒有致癌和致突變作用。甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑對環(huán)境也有很好的相容性。如嘧菌酯在光照和微生物作用下,于土壤中易降解。田間條件下,在土壤中的半衰期為 7～2d。光解和微生物降解的產物也易在土壤中降解,在土壤中的流動性很差,且易被快速降解,所以對地下水安全。沒有揮發(fā)性,不易污染大氣。

 

04

作用靶標

氨基甲酸酯類殺菌劑幾乎對所有真菌(卵菌綱、藻菌綱、子囊菌綱和半知菌綱)病害,如白粉病、銹病、穎枯病、網斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性,并且能有效地防治對其他殺菌劑產生抗性的病原菌系列。

 

甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑除了能直接防治病害外,也能誘導許多作物的生理變化,尤其對禾谷類。在農業(yè)上,甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑能提高產量,延緩植物衰老。其植物生長調解的主要原理是降低乙烯含量,提高植物硝化還原酶活性。降低乙烯含量,在生長中前期使用,可起到避免葉片早衰的作用。

 

嘧菌酯

嘧菌酯(AZXYSTROBIN)化學名為 E) -2-［2-［6-( 2-氰基苯氧基) 嘧啶-4-氧基］苯基］- 3-甲氧基丙烯酸甲酯,是先正達公司(原捷利康公司)于1981年開發(fā)的第1個甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑。其專利期與2011年屆滿。

 

合成工藝：

1.以鄰羥基苯乙酸為起始原料,經內酯化、甲氧亞甲基化、２次縮合反應以及消除反應合成得到嘧菌酯原藥。此方法為大多數(shù)企業(yè)的工業(yè)合成方法：

 

其中關鍵中間體(E)-２-(２-(６-氯嘧啶-４-基氧)苯基)-３-甲氧基丙烯酸甲酯的合成,條件比較苛刻,需要高溫、高真空,合成難度大,對反應收率報道的距較大。另一方面,該工藝過程反應時間長,需要40h以上,且３-(甲氧基甲烯基)-２-(３Ｈ)-苯并呋喃酮與甲醇鈉、４,６-二氯嘧啶反應過程中不可避免地生成副產物氯甲氧基嘧啶。

 

2.以鄰羥基苯乙酸甲酯為起始原料,與鄰羥基苯甲腈和４,６-二氯嘧啶耦合生成２-(-(６-(２-氰基苯氧基)嘧啶-４-基氧)苯基)乙酸甲酯,然后在路易斯酸作用下進行甲?；?硫酸二甲酯或鹵甲烷引入甲氧基得到產品嘧菌酯。

 

該工藝主要是為了避開先正達的專利,在國內申請的專利商主要有辛根塔有限公司和北京穎新泰康科技有限公司。辛根塔有限公司的方法是用 4, 6-二氯嘧啶依次與鄰氰基苯酚和鄰羥基苯乙酸甲酯縮合得到關鍵中間體,再用丁基鋰等強堿烷基化制備嘧菌酯。北京穎新泰康的方法是將關鍵中間體用四氯化鈦催化和原甲酸三甲酯或者甲酸甲酯甲酰化,再醚化引入甲氧烯基得到嘧菌酯。路線二雖然很好地避開了先正達的專利,但采用了易燃易爆的丁基或者不穩(wěn)定的四氯化鈦,不適合大規(guī)模工業(yè)生產。另外河北威遠生化、泰州百力化學、重慶紫光化工等也都發(fā)展了各具特色的嘧菌酯及其中間體的合成方法。

 

關鍵中間體： 鄰羥基苯乙酸&鄰羥基苯乙酸甲酯

 

吡唑醚菌酯

吡唑醚菌酯(pyraclostrobin)又名唑菌胺酯,由德國巴斯夫公司2001年首先在德國、英國、法國上市。其化學名稱：N-[2-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧甲基]苯基](N-甲氧基)氨基甲酸甲酯。

 

其化學結構式如下：

 

吡唑醚菌酯是德國巴斯夫公司于 1993 年開發(fā)的一種廣譜甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑, 具有殺菌譜廣、活性高、持效期長、毒性低、對非靶標生物安全等特點。其上市之初,重要賣點之一是第一個具有植物健康作用的的產品。吡唑醚菌酯和其他甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑類似,是廣譜的保護性殺菌劑,另外還可以促進植物對氮的吸收。

 

合成工藝：

先將鄰硝基甲苯還原成鄰甲基苯基羥胺(5),再與氯甲酸甲酯、硫酸二甲酯經N-羧基化、O-甲基化反應得到N-甲氧基-N-(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯(7),然后進行苯環(huán)側鏈溴化得中間體(8),最后與1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑醚化得到吡唑醚菌酯。

 

關鍵中間體： 鄰硝基甲苯

 

肟菌酯

肟菌酯(trifloxystrobin)是1998年由汽巴-嘉基公司(現(xiàn)屬先正達公司)開發(fā)的甲氧丙烯酸酯類殺菌劑,根據協(xié)議2000年以后由拜耳公司進行全球開發(fā)。其殺菌譜廣,殺菌活性 高,耐雨水沖刷,用于谷物、大豆、玉米、水稻、油菜、棉花、甜菜等眾多作物,防治子囊菌、半知菌、擔子菌、卵菌綱病害,對大豆亞洲銹病防效卓越。

 

中文別名：肟草酯;(2Z)-2-甲氧基亞氨基-2-[2-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]亞乙基氨基]氧甲基]苯基]乙酸甲酯；三氟敏；肟草酯；肟菌脂； 三氟敏；CAS號：RN 141517-21-7

 

結構式：

 

合成工藝：

關鍵中間體2-鹵代甲基-α-甲氧亞氨基苯乙酸甲酯合成方法多種。主流方法是以鄰羥甲基苯甲酸內酯為起始原料,經開環(huán)、 氰基化等4步反應得到體2-鹵代甲基-α-甲氧亞氨基苯乙酸甲酯。

 

通過2-鹵代甲基-α-甲氧亞氨基苯乙酸甲酯與間三氟甲基苯乙酮肟縮合。該路線適合工業(yè)化生產。

 

關鍵中間體： 鄰羥甲基苯甲酸內酯, 2-鹵代甲基-α-甲氧亞氨基苯乙酸甲酯