物化性質(zhì)

氟唑菌酰胺，ISO農(nóng)藥通用名：Fluxapyroxad，化學(xué)名：3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -N-(3',4',5'-三氟[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，CAS：907204-31-3。原藥為白色至米色固體，無味；熔點(diǎn)：156.8℃；相對(duì)密度（20℃）：1.42 g/mL；約在230℃分解；蒸氣壓（推算）：2.7×10-9 Pa（20℃），8.1×10-9 Pa（25℃）；亨利常數(shù)：3.028×10-7 Pa·m3·mol-1。溶解度（20℃）：水中3.88 mg/L（pH 5.84）、3.78 mg/L（pH 4.01）、3.44 mg/L（pH 7.00）、3.84 mg/L（pH 9.00）；有機(jī)溶劑中（g/L，20℃）：丙酮＞250，乙腈167.6±0.2，二氯甲烷146.1±0.3，乙酸乙酯123.3±0.2，甲醇53.4±0.0，甲苯20.0±0.0，正辛醇4.69±0.1，正庚烷0.106±0.001。正辛醇/水分配系數(shù)（20℃）：KowlogP為3.08（去離子水）、3.09（pH 4）、3.13（pH 7）、3.09（pH 9），平均KowlogP為3.10±0.02。在黑暗和無菌條件下，在pH 4、5、7、9水溶液中穩(wěn)定；對(duì)光照穩(wěn)定。

作用機(jī)理和應(yīng)用

氟唑菌酰胺通過作用于細(xì)菌體內(nèi)連接氧化磷酸化與電子傳遞的樞紐之一---琥珀酸脫氫酶（Succinate dehydrogenase，SDH），導(dǎo)致三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle）障礙，阻礙其能量的代謝，進(jìn)而抑制病原菌的生長(zhǎng)，導(dǎo)致其死亡，從而達(dá)到防治病害的目的。對(duì)多種真菌病害有很好的長(zhǎng)殘效活性，可有效防治谷物、大豆、玉米、油菜、果樹、蔬菜、甜菜、花生、棉花、草坪和特種作物等的主要病害。該產(chǎn)品通過葉面和種子處理來防治一系列真菌病害，如谷物、大豆、果樹和蔬菜上由殼針孢菌（Septoria）、灰葡萄孢菌（Botrytis）、白粉菌（Erysiphe）、尾孢菌（Cercospora）、柄銹菌（Puccinia）、絲核菌（Rhizoctonia）、核腔菌（Pyrenophora spp.）等引起的病害。    

專利和國(guó)內(nèi)登記情況

2006年，巴斯夫公司申請(qǐng)了關(guān)于氟唑菌酰胺的化合物專利，包括PCT、歐洲專利、美國(guó)專利、中國(guó)專利等；這些專利將于2026年期滿。PCT專利：WO2006087343，中國(guó)專利：CN101115723A、ZL200680004480.2，申請(qǐng)于2006年2月15日。

目前在國(guó)內(nèi)的制劑和原藥登記證有四個(gè)，如下。

合成工藝

根據(jù)逆合成分析可知，氟唑菌酰胺是由兩部分組成，一部分是聯(lián)苯胺，一部分是4-羧基吡唑。兩個(gè)關(guān)鍵部分的合成相對(duì)比較簡(jiǎn)單，但是如何高效低成本地合成兩部分中間體還是比較具有挑戰(zhàn)性的。由于相關(guān)專利比較多，作者選擇幾個(gè)比較具有工業(yè)化價(jià)值的專利進(jìn)行介紹。

          
1、4-羧基吡唑的合成    

專利CN101133031B報(bào)道了以二氟乙酰乙酸乙酯為起始原料，與原甲酸三乙酯或者三甲酯再乙酸酐溶液中反應(yīng)生產(chǎn)2-烷氧基亞甲基二氟帶?；宜狨ィ缓笈c甲基肼在強(qiáng)堿性溶液中進(jìn)行關(guān)環(huán)得到吡唑羧酸酯，然后再進(jìn)行水解得到吡唑羧酸中間體，關(guān)環(huán)收率在90%左右，比例最好為99:1（收率和化學(xué)選擇性不能同時(shí)滿足）。該工藝條件相對(duì)比較簡(jiǎn)單，但是合成中亞甲基中間體用到的溶劑是乙酸酐，該溶劑不易回收，且存在分解風(fēng)險(xiǎn)，第二步關(guān)環(huán)反應(yīng)最高收率的情況下，目標(biāo)產(chǎn)物與異構(gòu)體比例為：90:10，異構(gòu)體占比較大，對(duì)下一步反應(yīng)的純化會(huì)產(chǎn)生影響。 

WO 2005042468和 US 20110040096報(bào)道了第二種合成吡唑羧酸的工藝就是通過二氟乙酰氯與氨基丙烯酸酯進(jìn)行反應(yīng)得到亞甲基中間體，然后再與甲基肼反應(yīng)得到相應(yīng)吡唑羧酸酯。該工藝存在的問題是氨基丙烯酸酯的成本較高，第二步關(guān)環(huán)反應(yīng)得到的產(chǎn)物與異構(gòu)體比值受氨基上的基團(tuán)影響比較大，合適的基團(tuán)才能得到較高的化學(xué)選擇性。該工藝路線還需要進(jìn)一步驗(yàn)證和優(yōu)化。    

最后一種合成二氟吡唑羧酸的工藝就是通過對(duì)二氯吡唑羧酸進(jìn)行氟化。該工藝?yán)梅噭┰诜磻?yīng)的后期通過取代或加成反應(yīng)引入氟元素是合成含氟化合物的一個(gè)重要常用的手段， 常用的氟化試劑有: 氟化鉀、二乙胺基三氟化硫、氫氟酸或氫氟酸鹽等。該方法雖然所用的起始原料二氯乙酰氯廉價(jià)易得, 但是總收率較低，且操作要求苛刻，不太適合工業(yè)化生產(chǎn)，但是原材料價(jià)格便宜，且該合成方法發(fā)展也比較快，未來有可能在工業(yè)化生產(chǎn)中應(yīng)用。         
          

2、聯(lián)苯胺的合成    

聯(lián)苯胺的合成主要就兩種工藝，第一種是非金屬催化的合成，另外就是過渡金屬催化的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。

非金屬催化的報(bào)道相對(duì)較少，專利WO2010102980報(bào)道了了以1 ,2 ,3-三氟-5-(2-硝基乙烯基)苯和1 ,3-丁二烯為原料，通過Diels-Alder反應(yīng)進(jìn)行關(guān)環(huán)得到六元環(huán)，然后再進(jìn)行芳構(gòu)化得到聯(lián)苯，產(chǎn)率為50 .7 %。改路線使用了較為苛刻的條件和比較昂貴的試劑，如正丁基鋰等，非常不適合大規(guī)模生產(chǎn)。合成路線如下：         

以下都是過渡金屬催化Suzuiki偶聯(lián)反應(yīng)得到聯(lián)苯的工藝。

專利WO 2009156359報(bào)道了以3 ,4 ,5-三氟苯硼酸和鄰氯硝基苯為起始原料，通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到3 ',4 ',5 '-三氟-2-硝基聯(lián)苯的合成路線，反應(yīng)收率為96 %。但是該工藝使用了非商業(yè)化配體，該配體成本較高，該工藝沒有對(duì)金屬催化劑進(jìn)行回收活化再用，因此該工藝雖然有可能在工業(yè)上實(shí)現(xiàn)，但是還需要進(jìn)行優(yōu)化。該工藝合成方法如下：    

專利CN 107344913報(bào)道了以鄰硝基苯甲酸和3 ,4 ,5-三氟溴苯為原料，通過脫羧偶聯(lián)得到3 ',4 ',5 '-三氟-2-硝基聯(lián)苯，該路線原料，采用了昂貴的催化劑二(乙酰丙酮)鈀Pd(acac)2，190℃反應(yīng)22 h，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。該工藝使用的催化劑不易回收，且反應(yīng)條件苛刻，僅限于方法研究，不具有工業(yè)化的價(jià)值。合成方法如下：

聯(lián)苯的合成工藝也有很多種，目前來看，最適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝，還是Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，其反應(yīng)效率和化學(xué)選擇性都是最好的。但是還是要解決催化劑回收和使用廉價(jià)配體的方法，否則成本是很難接受的。

氟唑菌酰胺的合成：得到硝基聯(lián)苯進(jìn)行鈀碳加氫還原后可以得到聯(lián)苯胺，然后與吡唑酰氯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，即可得到氟唑菌酰胺原藥。最后一步為酰胺化，為常見步驟，一般收率大于95%。