同時農(nóng)藥產(chǎn)品在國內或國外的禁限用,其影響也會傳遞至中間體等產(chǎn)業(yè)鏈,對相同作用機理產(chǎn)品、競爭產(chǎn)品或配伍產(chǎn)品均有重大影響。

本文通過研究農(nóng)藥產(chǎn)品禁限用趨勢,探討其產(chǎn)生原因、市場影響以及對中國農(nóng)藥企業(yè)未來布局的影響。

1.目前全球農(nóng)藥主要禁限用種類與禁限用原因

目前全球農(nóng)藥主要禁限用的農(nóng)藥產(chǎn)品分為4類。

一是高毒有機磷農(nóng)藥：如甲胺磷、對硫磷、甲基對硫磷、久效磷、磷胺等。

二是高毒殺鼠劑農(nóng)藥：如毒鼠強、氟乙酸鈉等。

三是列入國際公約的農(nóng)藥：如六六六、DDT、艾氏劑、狄氏劑、氯丹、硫丹等。

四是對農(nóng)業(yè)生產(chǎn)安全以及對人畜健康和環(huán)境安全有嚴重影響的農(nóng)藥：如百草枯、氯磺隆、胂制劑、鉛制劑等。

全球農(nóng)藥禁限用的根本原因是對人類健康帶來危害,或對環(huán)境造成負面影響,或者存在著潛在風險。在全球主要發(fā)達國家,如美國與歐盟,除了對上市前的新化合物進行風險評估,也會在一定時期內對已上市的活性成分進行再評估,并把評估信息對外公布。

禁限用農(nóng)藥危害性的具體表現(xiàn)為：① 毒性。急性毒性、慢性毒性(高毒原藥限制登記)。② 環(huán)境內分泌干擾(常見的歐盟禁限用原因)。③ 農(nóng)藥殘留造成的農(nóng)產(chǎn)品質量安全。④ 作物安全(對后茬作物帶來藥害,如磺酰脲類除草劑)。

其中毒性問題是最重要的對農(nóng)藥禁限用影響因素。

高毒農(nóng)藥是國際公約和多數(shù)國家禁限用的主要目標。艾氏劑、狄氏劑、氯丹、七氯、硫丹等有機氯殺蟲劑,甲胺磷、久效磷、對硫磷、磷胺等有機磷殺蟲劑,滅多威、涕滅威、克百威等氨基甲酸酯類殺蟲劑,都是因為急性毒性劇毒、高毒被禁用或限用。

農(nóng)藥毒性是評估農(nóng)藥禁限用最主要的指標。農(nóng)藥急性毒性包括高毒、劇毒以及皮膚接觸毒性和眼睛刺激性等,皮膚接觸毒性和眼睛刺激性也是農(nóng)藥禁限用的直接原因。如苯線磷、乙拌磷等具有皮膚接觸毒性和吸入毒性；氯化苦、雙胍辛胺等具有吸入毒性；滅草定、除蟲菊酯等具有眼睛刺激性,也被列入禁用或限用；工業(yè)殺菌劑,相當一部分具有皮膚刺激性與致敏性,無法應用在作物保護上。

農(nóng)藥慢性毒性主要表現(xiàn)在致癌性、致突變性與致畸性等。存在致癌性風險而限用的產(chǎn)品,如胂制劑可能導致皮膚癌和肺癌,滴滴涕、七氯、氯丹、六六六、敵菌丹、滅菌丹、除草醚、克菌丹、硫菌靈等被列為可能的致癌物；代謝物為致癌物,如殺蟲脒代謝物對氯鄰甲苯胺對人易致膀胱癌,已被列入PIC公約受控名單；農(nóng)藥雜質毒性也是影響化合物毒性的重要因素,如2,4,5-T、五氯酚含致癌物二噁英,氟樂靈含可疑致癌物亞硝胺雜質,代森鋅含致癌物乙撐硫脲,三氯殺螨醇含滴滴涕雜質等,也被禁用或限用。

致突變性與致畸性是生殖毒性和發(fā)育毒性的誘因,也使化合物對胚胎的發(fā)育具有毒性。異狄氏劑、除草醚、敵菌丹、三環(huán)錫等農(nóng)藥都是因為有致畸作用而被禁用的。

2  目前國際農(nóng)藥禁限用管理動態(tài)

目前國際農(nóng)藥禁限用相關的全球公約體系見表1。

除了全球禁限用相關的國際公約體系外,各國對于農(nóng)藥禁限用政策不盡相同,更多體現(xiàn)了不同獨立評估標準的差異性。

2.1  歐盟農(nóng)藥禁限用情況

歐盟是全球農(nóng)藥管理最嚴格的地區(qū),包括27個成員國+英國,歐盟委員會(EC)、歐洲化學品管理局(ECHA)和歐洲食品安全局(EFSA)是主要負責禁限用評審的機構,涉及的法規(guī)有EC 1107/2009法令(農(nóng)藥)、REACH法規(guī)(化學品)、(EU)528/2012(生物殺滅劑)。目前已經(jīng)禁用與限用的品種超過300個。

部分禁限用產(chǎn)品見表2。

2.2  印度農(nóng)藥禁限用情況

印度農(nóng)藥主管機構有印度農(nóng)業(yè)部中央農(nóng)藥委員會與登記委員會(CIB&RC),農(nóng)藥管理法規(guī)有《農(nóng)藥法》等。

印度現(xiàn)行禁用與限用農(nóng)藥品種有甲草胺、涕滅威、乙基谷硫磷、谷硫磷、苯菌靈、敵菌丹、甲萘胺、滅螨猛、氯丹、殺螟威、二嗪磷、敵敵畏、百治磷、地樂酚、乙拌磷、硫丹、苯線磷、氯苯嘧啶醇、倍硫磷、三苯基乙酸錫、六氯苯、林丹、利谷隆、馬來酰肼、甲基對硫磷、甲氧隆、速滅磷、煙堿、百草枯、對硫磷、五氯苯酚、甲拌磷、磷胺、五氯硝基苯、三氯殺螨砜、甲基乙拌磷、三唑磷、敵百蟲、十三嗎啉等。

2020年5月發(fā)布了《Banning of Insecticides Order 2020》,擬自禁用方案正式頒布之日起,禁止進口、制造、銷售、運輸、分銷和使用下列的27種農(nóng)藥(但目前仍未正式實施)。

殺蟲劑12種：乙酰甲胺磷、丙硫克百威、克百威、毒死蜱、溴氰菊酯、三氯殺螨醇、樂果、馬拉硫磷、滅多威、久效磷、喹硫磷、硫雙威。

殺菌劑8種：克菌丹、多菌靈、硝螨普、代森錳鋅、甲基硫菌靈、福美雙、代森鋅、福美鋅。

除草劑7種：莠去津、丁草胺、2,4-滴、敵草隆、乙氧氟草醚、二甲戊靈。

2.3  巴西農(nóng)藥禁限用情況

巴西農(nóng)藥評審采取農(nóng)業(yè)部(MAPA)、衛(wèi)生部(ANVISA)、環(huán)保部(IBAMA)三部門聯(lián)合評審機制,現(xiàn)行制訂的農(nóng)藥管理法規(guī)有農(nóng)藥法7.802/89、法令4074/02與981/06。

目前巴西禁用與限用的農(nóng)藥品種主要有2,4-滴丁酸、禾草滅、唑啶草酮、乙基谷硫磷、谷硫磷、苯菌靈、地散磷、甲羧除草醚、丁草胺、敵菌丹、氯丹、殺螟威、氯苯胺靈、三環(huán)錫、苯氰菊酯、茅草枯、滴滴涕、甲基內吸磷、敵草腈、三氯殺螨醇、百治磷、地樂酚、雙苯酰草胺、硫丹、撲草滅、丁硫苯威、環(huán)氧乙烷、氟氰戊菊酯、氟乙酰胺、氟線威、雙胍辛胺、氟吡甲禾靈、六氯苯、六六六、吲哚乙酸、敵瘟磷、異丙威、異噁隆、噁唑啉、林丹、代森錳鋅、脫葉磷、甲霜靈、甲胺磷、甲氧滴滴涕、甲基對硫磷、久效磷、氧樂果、噁霜靈、土霉素、對硫磷、克草猛、五氯苯酚、甜菜寧、甲拌磷、磷胺、咪鮮胺、撲滅通、噠草特、喹硫磷、鏈霉素、特草定、甲基乙拌磷、仲草丹、甲基立枯磷、三丁基錫、敵百蟲、蚜滅磷、乙烯菌核利、代森鋅、福美鋅等。

統(tǒng)計全球農(nóng)藥品種的禁限用數(shù)量,克百威是禁用數(shù)量最多的產(chǎn)品,全球共計禁用66次,而后是百草枯、乙草胺、莠去津等產(chǎn)品,見圖1。

3  農(nóng)藥品種禁限用對中國農(nóng)藥工業(yè)的影響

部分高風險農(nóng)藥的禁限用是保障用藥安全的必要手段,對于企業(yè),應該關注于農(nóng)藥全生命周期全球化管理,企業(yè)必須熟悉主要目的國家的禁限用監(jiān)管規(guī)則和對應的供貨/登記責任,建立研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用、處置、回收再用的過程。建立風險評估和淘汰機制,對開發(fā)和生產(chǎn)的產(chǎn)品在全球主要國家的監(jiān)管趨勢、公眾意見進行關注,主動開發(fā)替代品種,積極開發(fā)產(chǎn)品在非農(nóng)用領域的應用以延伸生命周期。

農(nóng)藥品種禁限用對于中國農(nóng)藥工業(yè)是一把雙刃劍。首先,在生產(chǎn)方面起到限制、淘汰作用,因此企業(yè)在規(guī)劃產(chǎn)能之前,需要關注禁限用動態(tài)和國內外登記趨勢,如果出現(xiàn)禁限用苗頭,需要考慮產(chǎn)品換代更新、應用領域變更。其次,在出口方面,國內企業(yè)需要熟悉國內與國外禁限用產(chǎn)品的進出口規(guī)范,密切關注有效登記證的變更趨勢和監(jiān)管情況。而產(chǎn)品的優(yōu)化推陳出新、升級換代是應對老產(chǎn)品禁限用的最主要方式,國內企業(yè)要關注跨國公司禁限用農(nóng)藥品種的動態(tài)與應對策略,從FRAC(國際殺菌劑抗性管理委員會)/IRAC(國際殺蟲劑抗性管理委員會)所發(fā)布的應用機理與產(chǎn)品分類中尋找潛在的替換品種。

同時理性地對待產(chǎn)品禁限用監(jiān)管周期中的“死貓反彈”,即產(chǎn)品在被宣布禁限用后,在現(xiàn)有主要市場會出現(xiàn)禁用前集中采購備貨,導致市場需求激增的反?，F(xiàn)象。對于此類市場現(xiàn)象,企業(yè)(尤其是原材料和中間體供應企業(yè))需要謹慎對待,以免產(chǎn)生“產(chǎn)品市場向好”的錯覺。

4  農(nóng)藥助劑禁限用情況淺析

除了農(nóng)藥活性成分外,主要國家對農(nóng)藥制劑中所使用的助劑也有相關的禁限用規(guī)定。

以下試舉兩個例子作為參考。

4.1  中國農(nóng)藥助劑禁限用情況

目前中國農(nóng)藥助劑相關的管理標準主要有以下兩項。

(1)HG/T 4576-2013《農(nóng)藥乳油中有害溶劑限量》,主要限定了部分有害溶劑的使用,這些品種包括苯(1.0%)、甲苯(1.0%)、二甲苯(10.0%)、乙苯(2.0%)、甲醇(5.0%)、DMF(2.0%)、萘(1.0%)。

(2)2015年《農(nóng)藥助劑禁限用名單》(征求意見稿),主要包括對苯二酚、鄰苯二甲酸二-(2-2-乙基己)酯、己二酸二-(2-2-乙基己)酯、乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、苯酚、壬基酚聚氧乙烯醚等農(nóng)藥助劑禁用名單,和甲酚類、二乙二醇醚類、氯代烴類、鄰苯二甲酸酯類、正己烷等農(nóng)用助劑限用名單。

4.2  美國EPA農(nóng)藥助劑禁限用情況

2016年,美國環(huán)保署(EPA)將72種農(nóng)藥產(chǎn)品中的惰性成分在可使用名單上移除。其中,涉及國內常見的助劑主要有四氫呋喃、氟氯鹵代烴類、吡咯烷酮類、芳烴類、二甲亞砜、碳酸酯類。其判斷原則主要依據(jù)為遺傳生殖與發(fā)育毒性、急性毒性危害(刺激性)。

同時,美國也制訂了對助劑(惰性物質)的分級評估制度。美國EPA對農(nóng)藥助劑清單進行了分類,其中List 1類為顯著毒性物質,List 2類為潛在毒性物質,List 3類為未知毒性物質,List 4A為低風險惰性物質,List 4B為EPA有足夠資料確定對公眾安全的惰性物質。由于EPA遵循的是美國食品質量保護法案,于2006年完成了List清單中各種惰性物質的再評估。

助劑的禁限用對國內農(nóng)藥企業(yè)來說主要有兩方面的影響。

第一是溶劑和助劑的選擇。

首先需要特別關注制劑產(chǎn)品中的助劑成分,是否在目的國家的許可清單上,以及確定相應的使用限量。其次關注主要助劑公司的產(chǎn)品線開發(fā)情況和趨勢,關注助劑監(jiān)管風險。再次關注非農(nóng)產(chǎn)品,如洗滌劑、化妝品、食品及包裝物中的可使用成分發(fā)展情況。

第二是海外登記的配方要求。

首先選擇助劑需要有一定的前瞻性,而成本不應當是登記配方的考量因素。其次借鑒跨國公司的制劑助劑配方(可通過MSDS或海外監(jiān)管法規(guī)公開信息獲取)。再次對企業(yè)預備登記的產(chǎn)品配方進行“反向檢測”,以確保助劑在當?shù)厥袌龅暮弦?guī)性。

5  怎樣判斷農(nóng)藥產(chǎn)品禁限用風險與管理趨勢

首先是關注農(nóng)藥產(chǎn)品來自各國主管機關的監(jiān)管信息,包括以下幾方面：一是產(chǎn)品固有風險特性。主要指急性毒性、刺激性、致敏性、高環(huán)境風險等明確的風險。二是相關雜質與代謝物風險。例如美國產(chǎn)品再登記可行性決議(RED)與歐盟登記評估決議中所指出的各類風險關注點(無論在登記過程中是否為跨國公司所解釋完整,都需要作為風險點加以關注)；研讀歐盟再評估文件中對于雜質與代謝物的認定標準沿革,與關注趨勢。三是做出潛在的風險點判斷。關注監(jiān)管決議中,對作物選擇的考量,確定環(huán)境風險及作物風險；關注公眾對此產(chǎn)品是否存在持續(xù)關注；關注各國再評估中的考量點(內分泌干擾、環(huán)境風險、異構體未決風險、環(huán)境暴露量計算模式爭議),以初步思考判斷未來潛在監(jiān)管可能性。

其次,國內農(nóng)化企業(yè)可以關注來自跨國公司的關于涉及產(chǎn)品評估的應對措施相關信息。

第一,是否積極參與歐盟再評估。關注跨國公司對于歐盟再評估應對的資料提交情況,以及提交資料的結果反饋情況,以確定跨國公司對于特定產(chǎn)品的態(tài)度與信心。第二,是否積極開拓相關活性成分新產(chǎn)品登記。主要關注跨國公司在特定市場基于活性成分是否有新的混劑產(chǎn)品或產(chǎn)品組合獲得登記；主要的仿制企業(yè)是否針對后專利產(chǎn)品投入登記資源與推廣資源。第三,專利申請與規(guī)格更新?？鐕臼欠襻槍ο嚓P雜質,更新產(chǎn)品規(guī)格與生產(chǎn)工藝；是否對活性成分應用領域的專利持續(xù)關注。

一般來說,跨國公司如果針對以上3點積極參與維護,則可以有效延長相關活性成分的市場生命周期。

需要指出的是,雖然從法規(guī)和技術層面來看,產(chǎn)品禁限用源自對風險的考量,但是禁限用決定不一定完全源自“風險”,也源自跨國公司和仿制公司針對主管機關的“博弈”。        

6  后禁用時代的品種替代與產(chǎn)業(yè)更新

6.1  禁限用啟動所帶來的市場波動觀察

對于禁限用產(chǎn)品的后市觀察需要關注以下幾點：首先,禁用產(chǎn)品極有可能出現(xiàn)短期的市場反彈,往往是生產(chǎn)企業(yè)抓住最后一波行情的機會,也是市場對禁限用企業(yè)規(guī)避風險最后的警告,需要特別關注。其次,從跨國公司放棄到整體禁限用的時間差為仿制企業(yè)帶來短期的市場機會。生產(chǎn)企業(yè)往往可以在這段時間內在主要市場獲取2～3年的自由銷售的機會,同時也需要關注跨國公司的替代方案。最后,需要關注替代產(chǎn)品。一般而言,由于產(chǎn)品市場分布與價格因素,被禁限用產(chǎn)品的替代品,往往不是跨國公司的專利產(chǎn)品,這就為“老產(chǎn)品”帶來市場機會。例如,歐洲代森錳鋅禁限用之后,琥珀酸脫氫酶類殺菌劑并沒有填補市場空間,反而是具有超過50年歷史的老產(chǎn)品克菌丹脫穎而出。

6.2  百足之蟲,死而不僵--產(chǎn)品禁用之后的走勢觀察

第一,企業(yè)需要研究被禁限用的產(chǎn)品,到底解決的是哪個作物上的哪一類病蟲害？這有助于企業(yè)確定禁用之后,哪些產(chǎn)品可以通過市場空間進行替代從而擴大銷售額,為企業(yè)在后禁用時代做好準備。第二,需要關注該產(chǎn)品是“突然死亡”還是“漸進退市”？一般來說,全球性的突然禁用是非常罕見的。產(chǎn)品的禁限用有一個較為漫長的過程,往往從發(fā)達國家開始逐漸輻射到相對低端國家。這給企業(yè)一個較長的準備時間來研究替代產(chǎn)品和轉型方案；同時某些產(chǎn)品的禁限用也有可能在特定市場帶來銷售額的短期上升。第三,需要關注跨國公司、當?shù)胤N植巨頭、當?shù)厣a(chǎn)公司之間的利益關系如何平衡？這有助于企業(yè)確定公司與主管機關博弈的結果,對該產(chǎn)品的禁限用力度究竟有多大。同時,由于巨大的商業(yè)利益,大宗產(chǎn)品禁限用后,主要生產(chǎn)企業(yè)往往會考慮在其他領域和市場的銷售延伸。例如百菌清在歐盟區(qū)域禁止用于農(nóng)藥領域之后,其在商業(yè)涂料上的應用,以及在目前沒有禁限用百菌清的巴西市場大豆銹病應用上都出現(xiàn)了較大的發(fā)展,就是一個成功的案例。

6.3  替代產(chǎn)品從何而來

尋找禁用后的替代產(chǎn)品,首先需要特別關注跨國公司對禁限用的態(tài)度。主要把握以下幾點：一是本公司的禁用產(chǎn)品是否已經(jīng)出現(xiàn)了強力替代者？例如拜耳公司的氟蟲腈由于水生生物毒性風險在被禁止水稻應用時,替代的氯蟲苯甲酰胺已然出現(xiàn)突破。二是區(qū)域特異性禁用,是否會影響全球市場布局？例如草甘膦在東南亞地區(qū)出現(xiàn)禁用,但是完全沒有影響在北美和南美主要市場的銷售,這主要源自開發(fā)公司在上述區(qū)域的強力維護。三是替代產(chǎn)品的尋找思路。例如跨國公司在歐盟市場引入大量日本公司原研專利產(chǎn)品。四是與監(jiān)管關注點相關的各類學術研究趨勢?？梢园盐债a(chǎn)品相關的安全評估信息和跨國公司的應對策略。

在確定了禁限用趨勢與路徑之后,國內仿制企業(yè)應對禁限用產(chǎn)品的思路主要有以下幾點建議：一是取長補短。通過產(chǎn)品的交互組合,增強禁限用風險下企業(yè)的產(chǎn)品線穩(wěn)定性。二是以終為始。在布局國內外登記規(guī)劃的同時,思考未來潛在的監(jiān)管風險點。三是以“動”制“變”。從禁限用的吹哨開始,就要做好后續(xù)的產(chǎn)品和市場預案。四是對于有監(jiān)管風險的產(chǎn)品,要盡可能分散產(chǎn)業(yè)鏈風險,避免產(chǎn)能集中或核心市場過于聚集,以避免禁限用帶來的集中打擊。

7  總結

應對產(chǎn)品的禁限用風險,是農(nóng)化企業(yè)產(chǎn)業(yè)升級的機會。

首先可以通過技術創(chuàng)新、結構調整、綠色發(fā)展,開發(fā)高效低毒、組合多樣、綠色環(huán)保的新農(nóng)藥產(chǎn)品組合,以形成對禁限用產(chǎn)品的替代。

其次,著眼政策支持,力行市場規(guī)范,嘗試貿(mào)易共享。遵守禁限用法規(guī),積極參與產(chǎn)品更新與企業(yè)橫向合作；關注生物農(nóng)藥或天然提取物的登記數(shù)據(jù)豁免和快速審批通道,以擴大企業(yè)的產(chǎn)品線。

最后,企業(yè)需要直面挑戰(zhàn),抓住禁限用帶來的機遇。禁限用產(chǎn)品的替代方案不可能全部通過專利產(chǎn)品實現(xiàn),老產(chǎn)品在禁限用進程中往往會出現(xiàn)新的市場機會；同時產(chǎn)品的替代是一個動態(tài)的過程,也就是禁限用不斷發(fā)展的過程,企業(yè)需要挖掘新產(chǎn)品,作為現(xiàn)有一定風險產(chǎn)品可能的替代方案,以確保在出現(xiàn)禁限用導致的市場真空時,能夠有所準備并且快速進入。

對于農(nóng)藥產(chǎn)品全球的禁限用動態(tài)而言,機會孕育在風險之中,產(chǎn)品禁限用的本質不是讓一個產(chǎn)品“死”,而是讓一個市場“變”,從而讓企業(yè)在不斷的變化中,提升對環(huán)保與安全的理解與參與,并實現(xiàn)農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)在安全化、高效化、一體化上的升級。